Leki biologiczne, w szerokim rozumieniu uznawanym przez prawodawstwo unijne, to produkty lecznicze zawierające substancje czynne pochodzenia biologicznego, wliczając w to np. preparaty krwiopochodne.

Leki biologiczne. Często jednak stosuje się węższą definicję – obejmującą jedynie produkty pozyskane za pomocą technologii rekombinacji DNA, której oś stanowią białka wytwarzane przez żywe komórki o zmodyfikowanym materiale genetycznym [1,2].

Cechy leku biologicznego

  • Struktura wielkocząsteczkowa: większość leków biologicznych stanowią białka o bardziej zaawansowanej budowie niż leki chemiczne (masa cząsteczkowa aspiryny to 180 Da, adalimumabu – 148 000 Da).
  • Zaawansowane metody wytwarzania: przeważnie wykorzystuje się hodowle komórkowe i technologię rekombinacji DNA.
  • Podanie parenteralne: przy podaniu doustnym białka ulegają trawieniu w układzie pokarmowym.
  • Określony stopień zmienności: ze względu na to, że produkcja zachodzi z udziałem organizmów żywych, nieodłączne są pewne rozbieżności między seriami danego produktu lub między dwoma preparatami. Z tego powodu w odniesieniu do biofarmaceutyków nie stosuje się określenia „leki generyczne”, lecz „leki biopodobne”, aby podkreślić, że uzyskane cząsteczki nie są w 100% identyczne. Dopuszczalne różnice nie powinny mieć jednak wpływu na skuteczność i bezpieczeństwo.
  • Potencjalna immunogenność: organizm może reagować na wprowadzenie „obcych” białek, co objawia się np. reakcją w miejscu wstrzyknięcia lub neutralizowaniem działania leku; w rzadkich przypadkach możliwe są skutki zagrażające życiu [1,3].

Leki biologiczne — podział

Rekombinowane białka ludzkie

Stanowią one odpowiedniki cząsteczek występujących naturalnie w organizmie lub ich fragmentów [3]. Grupa ta obejmuje szerokie spektrum leków, odzwierciedlające różnorodność białek wytwarzanych w ludzkim organizmie. Poniżej przedstawiono przykłady takich preparatów dostępnych w UE [4].

Rodzaj białkaPrzykłady substancji czynnychWskazania terapeutyczne
Czynniki krzepnięciaOktokog alfa – analog czynnika VIIIHemofilia A
Nonakog gamma – analog czynnika IXHemofilia B
Fibrynolityki, antykoagulantyReteplaza – analog tkankowego aktywatora plazminogenu (t-PA)Zawał serca
AntytrombinaWrodzony niedobór antytrombiny
HormonyInsulina aspart, degludec i inne analogi insuliny o zróżnicowanym czasie działaniaCukrzyca
SomatropinaNiedobór hormonu wzrostu u dzieci
Pegwisomant – antagonista receptora hormonu wzrostuAkromegalia
Folitropina alfaZaburzenia owulacji
Liraglutyd – analog glukagonopodobnego peptydu 1 (GLP-1)Cukrzyca typu 2, otyłość
Czynniki wzrostu komórekEpoetyna alfaNiedokrwistość
Filgrastym – czynnik wzrostu kolonii granulocytówNeutropenia
Białka odpowiedzi immunologicznejPeginterferon alfa-2a – pochodna interferonu alfaPrzewlekłe WZW typu C
Interferon beta-1bStwardnienie rozsiane
Anakinra – antagonista receptorów IL-1RZS
EnzymyRasburykaza – analog oksydazy moczanowejHiperurykemia
AsparaginazaBiałaczka, chłoniaki

Białka fuzyjne

Stanowią zwykle połączenie dwóch domen: jedna zawiera miejsce wiążące określoną strukturę organizmu, druga zaś stanowi fragment Fc ludzkiej immunoglobuliny IgG1 i odpowiada za stabilizację całego białka. Struktury takie przeważnie działają jako receptory dla naturalnych cytokin lub też ligandy, które blokują naturalne receptory [3].

Przykłady zastosowania białek fuzyjnych to:

  • reumatoidalne zapalenie stawów (RZS): etanercept – wiąże czynnik martwicy nowotworów (TNF), sprawiając, że staje się on biologicznie nieaktywny; abatacept – hamuje aktywację limfocytów T [5, 6];
  • trombocytopenia: romiplostym – aktywuje receptor trombopoetyny [7];
  • zapobieganie odrzucaniu przeszczepów: belatacept – wiąże cząsteczki aktywujące limfocyty T [4,8].

Przeciwciała monoklonalne

Są to immunoglobuliny rozpoznające ten sam fragment antygenu (epitop). Ich działanie polega na blokowaniu funkcji antygenu i związanych z nim szlaków sygnałowych lub też aktywacji odpowiedzi immunologicznej, np. cytotoksyczności [9].

W Unii Europejskiej i Stanach Zjednoczonych produkty wykorzystujące przeciwciała monoklonalne stanowią dominującą grupę wśród leków biologicznych, zarówno pod względem odsetka nowych pozwoleń na dopuszczenie do obrotu, jak i wartości rynkowej [4]. Nic dziwnego – obecne metody inżynierii genetycznej pozwalają wytwarzać na dużą skalę immunoglobuliny skierowane przeciwko właściwie dowolnym antygenom. Dodatkowo wraz z rosnącym stopniem ich humanizacji możliwe jest ograniczenie niekorzystnej odpowiedzi układu odpornościowego. Dalsze perspektywy stwarzają też koniugaty przeciwciał z radioizotopami (diagnostyka) lub z lekami (terapia celowana) [9].

Dzięki wspomnianym cechom przeciwciała monoklonalne znajdują zastosowanie w niezmiernie zróżnicowanych obszarach terapeutycznych – na czele z nowotworami, jak pokazano w poniższej tabeli [4].

Przykłady substancji czynnych

Punkt uchwytu

Wskazania terapeutyczne

TrastuzumabReceptor ludzkiego naskórkowego czynnika wzrostu 2 (HER2)Rak piersi, rak żołądka
PanitumumabReceptor nabłonkowego czynnika wzrostu (EGFR)Rak jelita grubego
NecytumumabNiedrobnokomórkowy rak płuca
RytuksymabAntygen CD20Chłoniak nieziarniczy, RZS
PembrolizumabReceptor PD-1Czerniak
BlinatumomabAntygeny CD19 i CD3Białaczka
Inotuzumab ozogamycynyAntygen CD22
BewacyzumabCzynnik wzrostu śródbłonka naczyniowego (VEGF)Rożne nowotwory (jelita grubego, nerki, glejak)
InfliksymabTNF-αChoroba Crohna, RZS, łuszczyca i inne schorzenia zapalne
AdalimumabTNF
UstekinumabIL-12, IL-23Łuszczyca
BrodalumabReceptor IL-17
OmalizumabIgEAstma
MepolizumabIL-5
NatalizumabIntegryna α4β1Stwardnienie rozsiane
OkrelizumabAntygen CD20
EwolokumabKonwertaza białkowej subtylizyny/keksyny typu 9 (PCSK9)Pierwotna hipercholesterolemia, mieszana dyslipidemia
ErenumabReceptor peptydu związanego z genem kalcytoniny (CGRP)Migrena

Dostępność leków biologicznych w Polsce

Leki wytwarzane z zastosowaniem biotechnologii w UE wprowadzane są do obrotu w ramach procedury scentralizowanej, co oznacza, że jedno pozwolenie – wydawane przez EMA – obowiązuje na terenie wszystkich państw członkowskich.

Lek zarejestrowany nie jest jednak równoznaczny z lekiem dostępnym dla pacjenta. Ze względu na określone zasady refundacji i restrykcyjne kryteria kwalifikacji do programów lekowych, możliwości leczenia biologicznego w Polsce są mniejsze niż w wielu innych krajach UE.

Jako jedno z możliwych rozwiązań podaje się wprowadzenie do refundacji leków biopodobnych, które – ze względu na nieco uproszczone zasady rejestracji – charakteryzują się niższą ceną, zatem mogłyby zapewnić dostęp do nowoczesnych terapii dla większej liczby pacjentów [1,3,10].

Bibliografia

  1. Europejska Agencja Leków, Komisja Europejska. (2019). Leki biopodobne w UE. Poradnik dla pracowników służby zdrowia.
  2. Rader, R.A., (Re)defining biopharmaceutical. Nature Biotechnology, 2008. 26(7): p. 743-51.
  3. https://swiatlekarza.pl/lek-biologiczny/
  4. Walsh, G., Biopharmaceutical benchmarks 2018. Nature Biotechnology, 2018. 36(12): p. 1136-1145.
  5. https://indeks.mp.pl/leki/desc.php?id=1702
  6. https://www.ema.europa.eu/en/medicines/human/EPAR/orencia
  7. https://indeks.mp.pl/leki/desc.php?id=7940
  8. https://www.ema.europa.eu/en/medicines/human/EPAR/nulojix
  9. http://www.stream.wum.edu.pl/pl/baza-wiedzy/164-przeciwciala-monoklonalne-i-ich-zastosowanie-w-immunoterapii
  10. Obarska, I. Biologiczne leki równoważne i ich znaczenie dla systemu ochrony zdrowia w Polsce. W: Dostęp do leczenia biologicznego w Polsce. Modern Healthcare Institute, 2019.

Autorka: Weronika Krawczyk

Powered by WPeMatico

Print Friendly, PDF & Email

BRAK KOMENTARZY